Передача сигнала и вторичные мессенджеры. Биохимическая роль вторичных мессенджеров в метаболизме Общие механизмы повреждения клеток

Мессенджеры – низкомолекулярные вещества, переносящие сигналы гормонов внутри клетки. Они обладают высокой скоростью перемещения, расщепления или удаления (Са 2+ , цАМФ, цГМФ, ДАГ, ИТФ).

Нарушения обмена мессенджеров приводят к тяжелым последствиям. Например, форболовые эфиры, которые являются аналогами ДАГ, но в отличие от которого в организме не расщепляются, способствуют развитию злокачественных опухолей.

цАМФ открыта Сазерлендом в 50 годах прошлого века. За это открытие он получил Нобелевскую премию. цАМФ участвует в мобилизации энергетических запасов (распад углеводов в печени или триглицеридов в жировых клетках), в задержке воды почками, в нормализации кальциевого обмена, в увеличении силы и частоты сердечных сокращений, в образовании стероидных гормонов, в расслаблении гладких мышц и так далее.

цГМФ активирует ПК G, ФДЭ, Са 2+ -АТФазы, закрывает Са 2+ -каналы и снижает уровень Са 2+ в цитоплазме.

Ферменты

Ферменты каскадных систем катализируют:

образование вторичных посредников гормонального сигнала;
активацию и ингибирование других ферментов;
превращение субстратов в продукты;

Аденилатциклаза (АЦ)

Гликопротеин с массой от 120 до 150 кДа, имеет 8 изоформ, ключевой фермент аденилатциклазной системы, с Mg 2+ катализирует образование вторичного посредника цАМФ из АТФ.

АЦ содержит 2 –SH группы, одна для взаимодействия с G-белком, другая для катализа. АЦ содержит несколько аллостерических центров: для Mg 2+ , Mn 2+ , Ca 2+ , аденозина и форсколина.

Есть во всех клетках, располагается на внутренней стороне клеточной мембраны. Активность АЦ контролируется: 1) внеклеточными регуляторами - гормонами, эйкозаноидами, биогенными аминами через G-белки; 2) внутриклеточным регулятором Са 2+ (4 Са 2+ -зависимые изоформы АЦ активируются Са 2+).

Протеинкиназа А (ПК А)

ПК А есть во всех клетках, катализируют реакцию фосфорилирования ОН- групп серина и треонина регуляторных белков и ферментов, участвует в аденилатциклазной системе, стимулируется цАМФ. ПК А состоит из 4 субъединиц: 2 регуляторных R (масса 38000 Да) и 2 каталитических С (масса 49000 Да). Регуляторные субъединицы имеют по 2 участка связывания цАМФ. Тетрамер не обладает каталитической активностью. Присоединение 4 цАМФ к 2 субъединицам R приводит к изменению их конформации и диссоциации тетрамера. При этом высвобождаются 2 активные каталитические субъединицы С, которые катализируют реакцию фосфорилирования регуляторных белков и ферментов, что изменяет их активность.

Протеинкиназа С (ПК С)

ПК С участвует в инозитолтрифосфатной системе, стимулируется Са 2+ , ДАГ и фосфатидилсерином. Имеет регуляторный и каталитический домен. ПК С катализирует реакцию фосфорилирования белков-ферментов.

Протеинкиназа G (ПК G) есть только в легких, мозжечке, гладких мышцах и тромбоцитах, участвует в гуанилатциклазной системе. ПК G содержит 2 субъединицы, стимулируется цГМФ, катализирует реакцию фосфорилирования белков-ферментов.

Фосфолипаза С (ФЛ С)

Гидролизует фосфоэфирную связь в фосфатидилинозитолах с образованием ДАГ и ИФ 3 , имеет 10 изоформ. ФЛ С регулируется через G-белки и активируется Са 2+ .

Фосфодиэстеразы (ФДЭ)

ФДЭ превращает цАМФ и цГМФ в АМФ и ГМФ, инактивируя аденилатциклазную и гуанилатциклазную систему. ФДЭ активируется Са 2+ , 4Са 2+ -кальмодулином, цГМФ.

NO-синтаза – это сложный фермент, представляющий собой димер, к каждой из субъединиц которого присоединено несколько кофакторов. NO-синтаза имеет изоформы.

Синтезировать и выделять NO способно большинство клеток организма человека и животных, однако наиболее изучены три клеточные популяции: эндотелий кровеносных сосудов, нейроны и макрофаги. По типу синтезирующей ткани NO-синтаза имеет 3 основные изоформы: нейрональную, макрофагальную и эндотелиальную (обозначаются соответственно как NO-синтаза I, II и III).

Нейрональная и эндотелиальная изоформы NO-синтазы постоянно присутствуют в клетках в небольших количествах, и синтезируют NO в физиологических концентрациях. Их активирует комплекс кальмодулин-4Са 2+ .

NO-синтаза II в макрофагах в норме отсутствует. При воздействии на макрофаги липополисахаридов микробного происхождения или цитокинов они синтезируют огромное количество NO-синтазы II (в 100-1000 раз больше чем NO-синтазы I и III), которая производит NO в токсических концентрациях. Глюкокортикоиды (гидрокортизон, кортизол), известные своей противовоспалительной активностью, ингибируют экспрессию NO-синтазы в клетках.

Действие NO

NO - низкомолекулярный газ, легко проникает через клеточные мембраны и компоненты межклеточного вещества, обладает высокой реакционной способностью, время его полураспада в среднем не более 5 с, расстояние возможной диффузии небольшое, в среднем 30 мкм.

В физиологических концентрациях NO оказывает мощное сосудорасширяющее действие :

· Эндотелий постоянно продуцирует небольшие количества NO.

· При различных воздействиях – механических (например, при усилении тока или пульсации крови), химических (липополисахариды бактерий, цитокины лимфоцитов и кровяных пластинок и т.д.) – синтез NO в эндотелиальных клетках значительно повышается.

· NO из эндотелия диффундирует к соседним гладкомышечным клеткам стенки сосуда, активирует в них гуанилатциклазу, которая синтезирует через 5с цГМФ.

· цГМФ приводит к снижению уровня ионов кальция в цитозоле клеток и ослаблению связи между миозином и актином, что и позволяет клеткам через 10 с расслабляться.

На этом принципе действует препарат нитроглицерин. При расщеплении нитроглицерина образуется NO, приводящий к расширению сосудов сердца и снимающий в результате этого чувство боли.

NO регулирует просвет мозговых сосудов. Активация нейронов какой-либо области мозга приводит к возбуждению нейронов, содержащих NO-синтазу, и/или астроцитов, в которых также может индуцироваться синтез NO, и выделяющийся из клеток газ приводит к локальному расширению сосудов в области возбуждения.

NO участвует в развитии септического шока, когда большое количество микроорганизмов, циркулирующих в крови, резко активируют синтез NO в эндотелии, что приводит к длительному и сильному расширению мелких кровеносных сосудов и как следствие – значительному снижению артериального давления, с трудом поддающемуся терапевтическому воздействию.

В физиологических концентрациях NO улучшает реологические свойства крови :

NO, образующийся в эндотелии, препятствует прилипанию лейкоцитов и кровяных пластинок к эндотелию и также снижает агрегацию последних.

NO может выступать в роли антиростового фактора, препятствующего пролиферации гладкомышечных клеток стенки сосудов, важного звена в патогенезе атеросклероза.

В больших концентрациях NO оказывает на клетки (бактериальные, раковые и т.д) цитостатическое и цитолитическое действие следующим образом:

· при взаимодействии NO с радикальным супероксид анионом образуется пероксинитрит (ONOO-), который является сильным токсичным окислителем;

· NO прочно связывается с геминовой группой железосодержащих ферментов и ингибирует их (ингибирование митохондриальных ферментов окислительного фосфорилирования блокирует синтез АТФ, ингибирование ферментов репликации ДНК способствуют накоплению в ДНК повреждений).

· NO и пероксинитрит могут непосредственно повреждать ДНК, это приводит к активации защитных механизмов, в частности стимуляции фермента поли(АДФ-рибоза) синтетазы, что еще больше снижает уровень АТФ и может приводить к клеточной гибели (через апоптоз).

Похожая информация.

Каждый организм подвергается многочисленным воздействиям. Эти воздействия можно подразделить на две большие группы: витальные - непосредственно влияющие на жизнеспособность (например, смертельная травма, причиненная хищником), и сигнальные - несущие информацию о внешней среде. Очевидно, что на многие сигналы необходимо реагировать, т.е. организм должен выработать определенный биологический ответ.

Общую схему формирования биологического ответа можно представить в виде трех последовательных этапов. На первом этапе происходит восприятие сигнала конкретным рецепторным белком, имеющим высокую специфичность к данному сигналу. Обнаружив сигнал, рецептор изменяет конформацию и тем самым извещает организм о наличии воздействия. Воспринятый сигнал необходимо преобразовать и передать в преобразованном виде на соответствующие структуры. Данный этап называют трансдукцией сигнала . Как правило, его осуществляют специальные белки (белки-посредники), а также различные вспомогательные молекулы и ионы. Существуют разные механизмы трансдукции (за счет либо синтеза, либо активации белков-посредников), но в конечном итоге сигнал достигает необходимых структур и приводит к запуску третьего, последнего этапа, т.е. к непосредственной реализации биологического ответа .

Различают 2 типа биологических ответов в зависимости от скорости формирования:

В частности, процессы каскадной активации белков могут осуществляться в организме очень быстро (иногда всего лишь за тысячные доли секунды) и поэтому обусловливают быстрые биологические ответы. Между тем каскады с использованием транскрипционных факторов требуют достаточно длительных промежутков времени (нескольких минут, часов или даже дней) и в итоге приводят к медленным биологическим ответам.

Быстрые биологические ответы реализуются за счет нервной системы. Гуморальная система – система медленных биологических ответов.

Молекулярные механизмы функционирования нервной системы тесно связаны с формированием и проведением нервных импульсов.

Исходной причиной, лежащей в основе формирования импульса, является восприятие нейроном определенного сигнала. Эту функцию выполняют молекулы соответствующего рецептора, расположенные, как правило, на наружной мембране нейрона. Обнаружив сигнал, рецепторы изменяют свою конформацию и тем самым воздействуют на соседние ионные каналы, заставляя их перейти из закрытого состояния в открытое.

Механизмы такого воздействия могут быть разными. В некоторых случаях (например, в чувствительных нейронах, обеспечивающих восприятие тепловых или механических сигналов) сами рецепторы одновременно являются и ионными каналами, поэтому активация данных рецепторных белков напрямую приводит к значительной деполяризации мембраны и в результате - практически к мгновенному формированию импульса. Такие рецепторы принято называть ионотропными. Но чаще всего между рецепторами и ионными каналами функционируют достаточно сложные каскады посредников.

Наиболее распространенные варианты подобных каскадов:

Несмотря на многочисленные нюансы, эти каскады организованы по сходному молекулярному принципу. В них участвуют следующие «наборы» компонентов:

рецепторы , насквозь пронизывающие наружную мембрану;

G-белки , расположенные на внутренней стороне мембраны и активируемые в результате изменения конформации рецепторов;

Фермент, активность которого регулируется G-белками. В одном варианте каскада это аденилатциклаза , в другом - фосфолипаза С или D;

вторичные мессенджеры , т.е. небольшие регуляторные молекулы, служащие внутриклеточными переносчиками информации о сигнале. Они способствуют дальнейшей передаче и амплификации сигнала и характеризуются следующими свойствами: имеют небольшую молекулярную массу и с высокой скоростью диффундируют в цитоплазме; быстро расщепляются и быстро удаляются из цитоплазмы. К ним относится циклический аденозинмонофосфат (сокращенно - цАМФ), синтез которого обеспечивается аденилатциклазой из АТФ, находящихся в цитоплазме, а также инозитолтрифосфат и диацилглицерол, образуемые за счет активности фосфолипазы из молекулярных компонентов наружной мембраны. Появление цАМФ в цитоплазме должно быть импульсным, поэтому излишки данного вторичного мессенджера уничтожаются специальным ферментом - фосфодиэстеразой, активизируемой Са2+-зависимой протеинкиназой Нужно отметить, что появление в клетке инозитолтрифосфата приводит к выбросу Са2+ из эндоплазматической сети, и эти ионы, быстро диффундируя по всей цитоплазме, тоже становятся важными вторичными мессенджерами;

белки, активируемые под действием вторичных мессенджеров . Это особые ионные каналы , обеспечивающие начальную стадию деполяризации мембраны. Кроме того, это определенные протеинкиназы, активно участвующие в регуляции последующих процессов за счет фосфорилирования различных мембранных белков.

Активация одной единственной молекулы рецептора приводит к едва ощутимому изменению потенциала. Между тем для того, чтобы открылись натриевые каналы (а без этого импульс принципиально не может сформироваться), необходима довольно существенная деполяризация мембраны: как правило, не менее чем на 20 мВ. И если воспринятый сигнал недостаточно интенсивен, т.е. активирует слишком мало молекул рецептора, возникшее изменение не достигает необходимого порога и быстро компенсируется различными ионными насосами. В результате мембрана возвращается к первоначальному состоянию, и выработки нервного импульса не происходит.

Казалось бы, данный принцип функционирования нейронов (он получил название «все или ничего») в корне противоречит тому общеизвестному факту, что организм не только распознает наличие сигналов, но и способен оценивать их интенсивность. Однако в действительности никакого противоречия нет. Взаимодействие между сигналом и молекулами рецептора, как и любые другие молекулярные взаимодействия, строго подчиняется статистическим (т.е. вероятностным) закономерностям. Это значит, что при действии сигнала фиксированной силы существует определенная вероятность формирования импульса. Чем мощнее сигнал, тем эта вероятность выше. Соответственно, чем выше интенсивность воспринимаемого сигнала, тем чаще нейрон вырабатывает нервные импульсы. Именно это и служит оценкой интенсивности сигнала.

Быстро образуются и далее активируют эффекторные белки, которые опосредуют ответ клетки. К наиболее распространенным вторичным посредникам относятся цАМФ и другие циклические нуклеотиды , ионы кальция, оксид азота .

Концентрация вторичных посредников в цитозоле может быть повышена различными путями: активацией ферментов , которые их синтезируют, как, например в случае активации циклаз, образующих циклические формы нуклеотидов (цАМФ , цГМФ), либо путем открывания ионных каналов , позволяющих потоку ионов металлов , например, ионов кальция войти в клетку. Эти малые молекулы могут далее связывать и активировать эффекторные молекулы - протеинкиназы , ионные каналы и разнообразные другие белки.

Классификация

Вторичные посредники классифицируют по растворимости в воде и размеру молекулы

Примечания

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Вторичные посредники" в других словарях:

Вторичные посредники (second messengers, вторичные мессенджеры) это компоненты системы передачи сигнала в клетке, малые сигнальные молекулы. Вторичные посредники являются компонентами каскадов передачи сигнала быстро образуются и далее… … Википедия

У этого термина существуют и другие значения, см. Сигнал (значения). У этого термина существуют и другие значения, см. Трансдукция. У этого термина существуют и другие значения, см. Передача сигнала в клетке. Передача сигнала (сигнальная… … Википедия

Передача сигнала (signal transduction, сигнальная трансдукция, трансдукция, сигналинг, сигнализация, (англ. signal transduction) в молекулярной биологии термин «Передача сигнала» относится к любому процессу, при помощи которого клетка превращает … Википедия

- (signal transduction, сигнальная трансдукция, трансдукция, сигналинг, сигнализация, (англ. signal transduction) в молекулярной биологии термин «Передача сигнала» относится к любому процессу, при помощи которого клетка превращает один тип сигнала … Википедия

- (IP3) это водорастворимый вторичный посредник. IP3 образуется в результате распада мембранных фосфолипидов под действием фермента фосфолипазы С. Инозитолтрифосфат вместе с диацилглицеролом принимает участие в передаче сигнала в клетке. IP3… … Википедия

I Возбуждение активный физиологический процесс, которым некоторые виды клеток отвечают на внешнее воздействие. Способность клеток к возникновению В. называется возбудимостью. К возбудимым клеткам относятся нервные, мышечные и железистые. Все… … Медицинская энциклопедия

Вторичные мессенджеры распространяют сигналы между белками, которые находятся на определенном расстоянии друг от друга.

ЦАМФ и Са2+ представляют собой распространенные вторичные мессенджеры.

При передаче сигналов используются как белки, так и небольшие молекулы, обладающие характерными свойствами . Небольшие молекулы, которые функционируют как внутриклеточный сигнал, или вторичный мессенджер, имеют ряд преимуществ перед белками в качестве сигнального интермедиата. Небольшие молекулы быстро образуются и столь же быстро распадаются.

Поскольку они синтезируются быстро, они могут действовать в высоких концентрациях, так что их сродство к белкам-мишеням может быть невысоким. Низкое сродство позволяет малым молекулам моментально диссоциировать так, что передача сигнала может быть быстро прервана, когда свободные молекулы вторичного мессенджера распадаются или инактивируются.

Поскольку молекулы вторичного мессенджера невелики, они способны быстро распространяться по клетке, хотя во многих клетках существуют механизмы, препятствующие этому. Таким образом, при выработке быстрой реакции на сигнал, особенно связанной с преодолением расстояния, вторичные мессенджеры обладают рядом преимуществ перед белками.

Вторичные мессенджеры используются также, когда необходимо одновременно адресовать сигналы многим белкам-мишеням. Эти их преимущества часто компенсируют отсутствие у них каталитической активности и неспособность одновременно связывать несколько молекул.

На рисунке ниже представлены внутриклеточные вторичные мессенджеры , возникшие в клетках в ходе эволюции. Количество их невелико, что вызывает удивление. Некоторые представляют собой нуклеотиды, образовавшиеся из основных метаболических предшественников. Это цАМФ, цГМФ, ффГффф и циклоАДФ-рибоза. Прочие растворимые вторичные мессенджеры включают фосфорилированный сахар, инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3) и двухвалентный ион Са2+, а также свободный радикал, окись азота (NO).

К вторичным мессенджерам липидной природы относятся диацилглицерин и фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат, фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат, сфингозин-1-фосфат и фосфатидная кислота.

К числу первой из сигнальных молекул, описанной как вторичный мессенджер, относится цАМФ. Это название он получил потому, что цАМФ образуется в клетках животных как второй внутриклеточный сигнал, в ответ на действие многих внеклеточных гормонов, т. е. первых мессенджеров на пути передачи сигнала. цАМФ принимает участие в передаче информации различным регуляторным белкам у прокариот, грибов и в клетках млекопитающих (его присутствие у высших растений пока не доказано).

Активность аденилатциклазы , фермента который синтезирует цАМФ из АТФ, регулируется различными путями, в зависимости от организма, в котором она функционирует. У животных аденилатциклаза представляет собой интегральный белок плазматической мембраны, и ее множественные формы активируются при действии различных агентов. В клетках животных аденилатциклаза обычно активируется под действием Gs, который первоначально был описан как регулятор активности фермента. Некоторые ферменты грибов также активируются G-белками. Циклазы бактерий характеризуются более разнообразными системами регуляции активности.

цАМФ удаляется двумя способами. Он может выходить из клетки под действием АТФ-зависимого анионного насоса, но гораздо чаще гидролизуется представителями семейства фосфодиэстераз циклических нуклеотидов. Это большая группа белков, которые сами находятся под множественным регуляторным контролем.

Прототипом регулятора цАМФ у животных является цАМФ-зависимая протеинкиназа, однако вскоре после идентификации этого фермента у был обнаружен цАМФ-регулируемый фактор транскрипции, а в настоящее время известны и другие эффекторы. Система цАМФ остается прототипом сигнальной системы эукариот. Это выражается в том, что ее компоненты представляют собой почти все известные разновидности сигнальных молекул и демонстрируют все виды их взаимодействий: гормон, рецептор, G-белок, аденилатциклаза, протеинкиназа, фосфодиэстераза и выводящий насос.

Протеинкиназа РКА , активность которой стимулируется вторичным мессенджером, представляет собой тетрамер, состоящий из двух каталитических (С) и двух регуляторных (R) субъединиц. Субъединица R связывается с каталитической субъединицей посредством сайта связывания субстрата, и, таким образом, С поддерживается в неактивном состоянии. Каждая субъединица R связывает две молекулы циклического нуклеотида, т. е. четыре молекулы цАМФ на холофермент РКА. Когда сайты связывания оказываются заполненными, димер субъединиц R быстро диссоциирует, оставляя две высокоактивные свободные каталитичнеские субъединицы.

Сродство R к С в присутствии и в отсутствие цАМФ , различается примерно в 10 000 раз. Выраженный кооперативный характер связывания цАМФ приводит к очень крутому подъему кривой активации и к порогу, ниже которого существенной активации РКА не происходит. Таким образом, активность РКА резко возрастает в очень узком диапазоне концентрации цАМФ. РКА также регулируется за счет фосфорилирования петли активации. Фосфорилирование происходит одновременно с трансляцией и необходимо для сборки тетрамера R2C2.

В основном РКА представляют собой цитозольные белки и занимают в клетке специфические места, связываясь с каркасными структурами органелл (белки, закрепляющие А-киназу, или АКАР). Эти АКАР способствуют фосфорилированию мембранных белков, включающих GPCR, переносчики и ионные каналы. Они также обеспечивают локализацию РКА в других местах: в митохондриях, цитоскелете и в центросомах. АКАР часто содержат сайты связывания для таких регуляторных молекул, как фосфопротеинфосфатазы и другие протеинкиназы, которые необходимы для координации функционирования нескольких сигнальных путей и интеграции выходных сигналов.

Обычно РКА фосфорилируют субстраты с участием последовательности Arg-Arg-Xaa-Ser-гидрофобный остаток, которая у большой группы киназ узнает остатки основных аминокислот, расположенные перед сайтом фосфорилирования. РКА участвует в регуляции активности различных внутриклеточных белков, от ионных каналов до факторов транскрипции, и благодаря субстратной специфичности фермента, часто, на основании анализа первичной структуры белка, можно предсказать, является ли он субстратом для киназы.

РКА фосфорилирует Ser 133 в CREB, представляющем собой белок, связывающийся с цАМФ-зависимым элементом, который в основном обеспечивает влияние цАМФ на транскрипцию многих генов.

Основные внутриклеточные вторичные мессенджеры, некоторые белки,
активность которых они регулируют, их источники и функционирование.

РКА представляет собой гетеротетрамер, который состоит из двух каталитических (С) и двух регуляторных (R) субъединиц.
Связывание четырех молекул цАМФ с регуляторными субъединицами приводит к диссоциации двух молекул С,
т. е. к активной форме РКА, образующейся из димера регуляторных субъединиц, связанных с цАМФ.
На нижнем рисунке показано, что кооперативное связывание четырех молекул цАМФ приводит к резкой активации киназы.
При увеличении концентрации цАМФ только в 10 раз, активность киназы возрастает с 10 до 90%.
Появление порога объясняется небольшими изменениями активности при низких концентрациях цАМФ.

При передаче сигналов в клетке первичными посредниками являются химические соединения или физические факторы (квантсвета), способные активировать механизм передачи сигнала в клетке. По отношению к воспринимающей клетке первичные посредники являются экстраклеточными сигналами. Стоит отметить, что в качестве экстраклеточных стимулов могут выступать и молекулы в изобилии присутствующие внутри клетки, но находящиеся в норме в очень низкой концентрации в межклеточном пространстве (например,АТФилиглутамат). В зависимости от функций первичные посредники могут быть разделены на несколько групп:

цитокины
нейротрансмиттеры
факторы роста
хемокины

Рецепторы – особые белки, обеспечивающие получение клеткой сигнала от первичных посредников. Для этих белков первичные посредники являются лигандами.

Для обеспечения рецепторной функции молекулы белков должны отвечать ряду требований:

Обладать высокой избирательностью к лиганду;

Кинетикасвязываниялигандадолжна описываться кривой с насыщением, соответствующим состоянию полной занятости всех молекул рецепторов, число которых на мембране ограничено;

Рецепторы должны обладать тканевой специфичностью, отражающей наличие или отсутствие данных функций в клетках органа-мишени;

Связывание лиганда и его клеточный (физиологический) эффект должны быть обратимы, параметры сродства должны соответствовать физиологическим концентрациям лиганда.

Клеточные рецепторы делятся на следующие классы:

мембранные

рецепторные тирозинкиназы
рецепторы, сопряжённые с G-белками
ионные каналы

цитоплазматические

Мембранные рецепторы распознают крупные (например, инсулин) или гидрофильные (например, адреналин) сигнальные молекулы, которые не могут самостоятельно проникать в клетку. Небольшие гидрофобные сигнальные молекулы (например, трийодтиронин,стероидные гормоны, CO, NO) способны проникать в клетку за счётдиффузии. Рецепторы таких гормонов обычно являются растворимыми цитоплазматическими или ядерными белками. После связывания лиганда с рецептором информация об этом событии передаётся дальше по цепи и приводит к формированию первичного и вторичного клеточного ответа.

Механизмы активации рецепторов . Если внешняя сигнальная молекулавоздействует нарецепторыклеточной мембраны и активирует их, то последние передают полученную информацию на систему белковых компонентов мембраны, называемую каскадом передачи сигнала. Мембранные белки каскада передачи сигнала подразделяют на:

белки-преобразователи, связанные с рецепторами

ферменты-усилители, связанные с белками-преобразователями (активируютвторичные внутриклеточные посредники, переносящие информацию внутрь клетки).

Так действуют рецепторы, сопряженные с G-белками. Другие рецепторы (ионные каналы, рецепторы спротеинкиназнойактивностью) сами служат умножителями.

4.3.2. Вторичные посредники

Это низкомолекулярные вещества, которые образуются или высвобождаются в результате ферментативной активности одного из компонентов цепи передачи сигнала и способствуют его дальнейшей передаче и амплификации. Вторичные посредники характеризуются следующими свойствами: имеют небольшую молекулярную массу и с высокой скоростью диффундируютвцитоплазме; быстро расщепляются и быстро удаляются из цитоплазмы. Ко вторичным посредникам относятся:

Ионы кальция(Ca2+);

циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ)

инозитолтрифосфат

липофильные молекулы (например, диацилглицерол);

оксид азота(NO) (эта молекула выступает и в роли первичного посредника, проникающего в клетку извне).

Иногда в клетке образуются и третичные посредники. Так, обычно ионы Ca2+ выступают в роли вторичного посредника, но при передаче сигнала с помощью инозитолтрифосфата (вторичный посредник) выделяющиеся при его участии из ЭПРионы Ca2+ служат третичным посредником.

Механизм передачи сигнала предполагает примерно следующую схему:

Взаимодействие внешнего агента (стимула) с клеточным рецептором,

Активация эффекторной молекулы, находящейся в мембране и отвечающей за генерацию вторичных посредников,

Образование вторичных посредников,

Активация посредниками белков-мишеней, вызывающих генерацию следующих посредников,

Исчезновение посредника.

Передача сигнала в клетке (клеточная сигнализация) - это часть сложной системы коммуникации, которая управляет основными клеточными процессами и координирует действия клетки. Возможность клеток корректно отвечать на изменения окружающей их среды (microenvironment) является основой развития, репарации тканей,иммунитетаи системы поддержаниягомеостазав целом. Ошибки в системах обработки клеточной информации могут привести краку,аутоиммунным заболеваниямидиабету. Понимание механизмов передачи сигнала внутри клетки может привести к разработке методов лечения заболеваний и даже созданию искусственных тканей.

Традиционно биологические исследования сфокусированы на изучении отдельных частей системы передачи сигнала. Знания о компонентах сигнальных систем помогают понять общую структуру сигнальных систем клетки и то, как изменения в них могут повлиять на передачу и утечку информации. Системы передачи сигнала в клетке являются сложно организованными комплексами и обладают такими качествами, как ультрачувствительность и бистабильность (возможность находиться в одном из двух существующих состояний). Анализ систем передачи сигнала в клетке затрагивает комбинацию экспериментальных и теоретических исследований, которые включают в себя развитие и анализ моделей и симуляторов.

Резюме. В данной главе рассмотрены основные закономерности и проблемы молекулярной биологии на примере явления программируемой клеточной смерти (апоптоза), межклеточного и внутриклеточного взаимодействия, использования молекулярно-генетических маркеров (на примере полимеразно-цепной реакции) в фундаментальных и прикладных целях.

Контрольные задания

Происхождение и эволюция апоптоза у разных групп организмов.

Характеристика и основные пути индукции основных фаз апоптоза.

Основные механизмы регуляции апоптоза.

Патологии, обусловленные нарушениями процесса апоптоза.

Основные типы молекулярно-генетических маркеров.

История открытия, методика проведения полимеразно-цепной реакции.

Особенности проведения и применения основных разновидностей ПЦР.

Значение сигнальной трансдукции при межклеточных и внутриклеточных взаимодействиях.

Механизмы активации рецепторных белков.

Механизмы передачи сигналов при межклеточном взаимодействии.